Aderiu ao Partido Social Democrata em 1976. Foi adjunto de Álvaro Monjardino, no V Governo, e assessor jurídico de Francisco Sá Carneiro, no VI Governo. Em 1980 foi para Assembleia da República, como deputado pelo Círculo de Lisboa. Em 1986, torna-se secretário de Estado da Presidência do Conselho de Ministros. No ano seguinte é candidato ao Parlamento Europeu, onde foi deputado até 1990. Em 1992 assume a secretaria de Estado da Cultura do XI Governo, substituindo Teresa Patrício Gouveia. Quando sai do Governo regressa à advocacia, integrando a firma Vaz Serra, Moura, Chaves & Associados. Foi consultor jurídico de várias empresas e leccionou as disciplinas de Direito Internacional Público e Ciência Política, na Universidade Lusíada de Lisboa, regeu Sistemas Constitucionais Comparados, na Universidade Moderna, e Direito Constitucional, na Universidade Internacional. Foi presidente do Sporting Club de Portugal, de 1995 a 1997. Em 1998 é eleito presidente da Câmara Municipal da Figueira da Foz. Em 2000 candidata-se, pela primeira vez, à liderança do PSD, perdendo para Durão Barroso. Em 2002 derrota João Barroso Soares nas eleições autárquicas de Lisboa. Foi ainda presidente do Conselho da Região Centro, entre 1998 e 2001, e vice-presidente do Comité Executivo do Fórum Europeu de Segurança Urbana, de 2002 a 2004.
Em 2004 Durão Barroso demite-se do cargo de primeiro-ministro do XV Governo Constitucional. Santana Lopes, então vice-presidente da Comissão Política Nacional do PSD e presidente da Câmara Municipal de Lisboa, é indigitado para o Governo, pela mão de Jorge Sampaio. Toma posse como primeiro-ministro do XVI Governo Constitucional, em Julho de 2004. No entanto, dada instabilidade governativa, com várias remodelações ministeriais e demissões em várias magistraturas da Administração Pública, Sampaio dissolve a Assembleia da República, seguindo-se a demissão de Santana Lopes. Nas eleições legislativas de 2005, apresenta-se como candidato do PSD, mas é José Sócrates, do Partido Socialista, quem sai vencedor.
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